Гемофилия

В основе гемофилии лежит снижение или нарушение процесса свертываемости крови. Это наследственное заболевание, которое относится к системе гемостаза, поэтому при диагностике огромное значение специалисты придают ДНК-исследованию, подробному генетическому консультированию, а также лабораторному анализу коагулограммы. Основное проявление патологии – склонность к различного рода кровотечениям, в том числе и внутренним. Лечение возможно с помощью заместительной терапии.

Классификация заболевания

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра:

• D66.0 – Наследственный дефицит фактора VIII.
• D67.0 – Наследственный дефицит фактора IХ.

Степень тяжести нарушений свертывания крови и клинических проявлений при гемофилии зависит, как правило, от уровня активности фактора VIII / IX в крови (норма 50-150%):

• легкая – активность фактора 5-40% (0,05–0,40 МЕ/мл);
• средняя – активность фактора 1-5% (0,01–0,05 МЕ/мл);
• тяжелая – активность фактора менее 1% (менее 0,01 МЕ/мл).

Виды кровотечений/кровоизлияний (частота встречаемости в %):

• Типичные:
• гемартрозы крупных суставов 70-90%,
• гематомы (кровоизлияния в мышцы/мягкие ткани) 20-40%,
• кровотечения из слизистых (носовые, десневые, луночковые) 10%,
• гематурии 5-10%.
• Жизнеугрожающие:
• в ЦНС – 5%,
• в ЖКТ – 5%,
• в области шеи/горла – 5%,
• забрюшинные гематомы – 5%.

Причины появления гемофилии

Заболевание передается от родителей к ребенку, хотя примерно в трети случаев вызвано спонтанной мутацией. Гены, кодирующие оба фактора свертывания крови, локализованы в Х-хромосоме. У женщин имеются две половые хромосомы ХХ. Хромосомный набор мужчин — ХY. При рождении девочек одна Х-хромосома наследуется от матери, а другая — от отца. Мужчина, больной гемофилией, имеет одну аномальную Х-хромосому и одну неповрежденную Y-хромосому. В случаях рождения мальчиков Y-хромосома наследуется от отца, а одна из Х-хромосом — от матери.

Сыновья мужчины, больного гемофилией, и здоровой женщины будут со 100% вероятностью здоровыми, а дочери — со 100% вероятностью носительницами гемофилии. В среднем, носительницы гемофилии будут иметь 30-50% от нормального уровня фактора свертывания.

Если женщина — носительница гемофилии имеет одну Х-хромосому здоровую, а другую аномальную, то от здорового мужчины у нее с равной долей вероятности могут родится как здоровые сыновья (50%), так и больные (50%) гемофилией, а дочери также с равной долей вероятности будут или здоровыми (50%), или носительницами (50%) гемофилии. Именно поэтому гемофилией страдают в основном пациенты мужского пола, которые наследуют пораженную X-хромосому от матери.

Дочери могут болеть гемофилией с вероятностью 25%, если она есть у отца, а мать – носительница гена. Но это случается крайне редко.

Симптомы гемофилии

Заболевание можно заподозрить у новорожденного, если долго течет кровь из пуповины, а на теле сразу после рождения обнаруживаются кровоподтеки или кефалогематома – скопление крови между черепом и надкостницей. В раннем детстве могут возникать кровотечения при прорезывании зубов или простейших оперативных вмешательствах по поводу фимоза или приращения уздечки языка. Кровотечения возникают только у детей на искусственном вскармливании, поскольку грудное молоко матери содержит активную форму тромбокиназы.

После окончания грудного вскармливания, когда ребенок начинает самостоятельно передвигаться, возникают гематомы в разных частях тела, кровоизлияния в суставы, между мышцами, частые и длительные носовые кровотечения. Состояние ухудшается после любых детских инфекций, в том числе ОРВИ, ребенок страдает от малокровия (анемии).

Все кровотечения по частоте встречаемости распределяются таким образом:

• в крупные суставы – от 70 до 80%;
• гематомы – от 10 до 20%;
• выделение крови с мочой – от 14 до 20%;
• в желудочно-кишечном тракте – около 8%;
• в центральной нервной системе – до 5%.

Специфическое проявление болезни – гемартроз, или кровоизлияние в полость крупного сустава: коленного, голеностопного, тазобедренного, локтевого. Ребенка беспокоит острая боль, область сустава увеличивается, становится горячей на ощупь, движения затрудняются. Кровь пропитывает все ткани сустава, воспаляется суставная сумка, повреждаются костные поверхности, обеспечивающие скольжение. Из-за остеоартроза нарушается вся опорно-двигательная динамика, ребенок может стать инвалидом из-за искривления позвоночника, асимметрии костей таза.

При падении сгустки могут образовываться в почках и мочевыводящих путях, картина напоминает почечную колику. При приеме лекарств кровь может излиться в брыжейку или сальник, а также в просвет желудка или кишечника, клиника напоминает острый живот.

Кровоизлияния в мягкие ткани опасны сдавлением крупных сосудов и нервных стволов, из-за чего развиваются периферические парезы и атрофии. Характерно, что кровотечение начинается через 6 или 12 часов после травмы или медицинской манипуляции.

Диагностика

Супругам, которые относятся к группе риска по рождению ребенка с гемофилией, врачи предложат пройти генетическое консультирование на этапе планирования беременности. Выявить носительство позволит молекулярно-генетическое обследование. Важно проведение пренатальной диагностики заболевания с помощью биопсии хориона и исследования ДНК клеток.

После рождения малыша диагноз подтверждается лабораторными исследованиями гемостаза. Решающее значение при диагностике заболевания принадлежит определению снижения прокоагулянтной активности какого-либо фактора свертывания ниже определенных значений.

На первом этапе диагностических мероприятий проводят коагулологический скрининг. Его целью является определение следующих параметров:

• тромбиновое и протромбиновое время;
• количество тромбоцитов по Фонио;
• АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время);
• время кровотечения стандартным методом;
• концентрация фибриногена.

Важно обращать внимание на некоторое несоответствие выраженности геморрагических симптомов тяжести повреждений, на рецидивы кровотечений, которые никак не связаны с повторной травмой, множественность гематом и периодичность кровотечений. Определить объем исследований поможет тщательный сбор анамнеза.

Во время проведения физикального осмотра врач обращает внимание на кожный геморрагический синдром в виде гематом и экхимозов (кровоизлияния, которые превышают 3 мм в диаметре), состояние суставов, отечности и локального повышения температуры.

Инструментальные исследования позволяют выявить точную локацию кровоизлияний и определить осложнения, которые развивались в результате основного заболевания:

• УЗИ суставов, мочевыводящих путей, органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
• рентген суставов;
• МРТ головного мозга, суставов и мягких тканей;
• КТ органов грудной клетки.

В ряде случаев потребуется консультация хирурга, уролога, невролога, а также травматолога-ортопеда. После всех необходимых диагностических мероприятий можно начать лечение под руководством врача.

Лечение гемофилии

Гемофилия является неизлечимым заболеванием, поэтому основная цель терапии – купирование симптомов. Главный принцип лечения – специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания. Концентраты фактора производятся либо из человеческой плазмы (плазматические), либо они генетически модифицированы (рекомбинантные).

Если препараты произведены из плазмы, принимается ряд мер, чтобы убедиться в том, что в продукте отсутствует вирусная инфекция, и что пациенты не заразятся такими вирусами, как гепатит С или ВИЧ. С этой целью применяются строгие критерии к выбору доноров плазмы. Кроме того, производители разработали различные методы по очищению и дезактивации вирусов во время производственного процесса препаратов крови. Тем не менее, пациентам следует знать, что есть теоретическая вероятность заражения через использование препаратов плазмы.

Рекомбинантные препараты создают из живых клеток, таких как моноклональные антитела. Они считаются технологически более продвинутыми и несут меньший риск вирусного заражения.

Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Однако примерно у 30% пациентов с тяжелой гемофилией организм начинает вырабатывать антитела, что крайне затрудняет лечение, а в некоторых случаях делает его невозможным.

Существует два вида специфической терапии – профилактическая и лечение по факту возникновения кровотечений (по требованию). Во всех случаях рекомендовано сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата.

Для лечения гемофилии среди более новых лекарственных средств можно отметить фитусиран (снижает выработку природного антикоагулянтного белка – антитромбина) и концизумаб (увеличивает выработку тромбина). Генная терапия с использованием аденовирусного вектора для доставки гена фактора VIII или IX также подвергается клиническим испытаниям.

Возможные осложнения

Если кровотечения становятся длительными, плохо поддаются контролю, вероятен риск появления следующих заболеваний и состояний:

• суставные кровоизлияния (гемартрозы);
• анемия;
• поражения центральной и периферической нервной системы;
• острая недостаточность дыхания при гортанных кровотечениях;
• тяжелые формы некрозов.

Нередко пациенты сталкиваются с развитием гангрены и паралича, поскольку гематомы оказывают сильное давление на нервные окончания и основные сосуды.

Прогноз

Продолжительная терапия приводит к формированию антител, блокирующих активность вводимых факторов, и неэффективности гемостатической терапии в стандартных дозах. В таких случаях больному проводят плазмаферез, назначаются иммунодепрессанты. Больные подвергаются частому переливанию крови, поэтому не исключен риск инфицирования ВИЧ, герпесом, цитомегалией.

Легкая форма болезни не влияет на продолжительность жизни, но при тяжелой форме заболевания прогноз ухудшается при кровотечениях, обусловленных операциями, травмами.

Профилактика

Необходимо выявить членов семьи, которые являются носителями заболевания, и предложить им генетическую консультацию.

Для профилактики кровотечений больные гемофилией должны избегать применения аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов (оба вида препаратов замедляют тромбоцитарную функцию). Регулярный уход за полостью рта поможет избежать удаления зубов и других стоматологических хирургических вмешательств. Лекарства нужно принимать орально или внутривенно; после внутримышечных инъекций остаются гематомы.

Пациенты с гемофилией должны быть вакцинированы против гепатита Аи гепатита B.

Рацион маленьких и взрослых пациентов гематолога должен быть максимально сбалансированным. Он должен содержать все группы витаминов и минералы, в том числе кальций и фосфор. Те, у кого есть в анамнезе диагноз гемофилия, имеют специальный документ, в котором указана основная информация о заболевании, группа крови и резус-фактор. Родители должны объяснить детям, что этот медицинский документ нужно носить с собой.